科济药业李宗海：实体瘤CAR-T产品全球研发进展最快，海外GMP工厂已启用，下一代技术将拓宽细胞治疗应用前景

目前，CAR-T 针对白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液肿瘤治疗的安全性和有效性已经得到验证并走向市场，但尚未有治疗肺癌、胃癌、肝癌等实体瘤的 CAR-T 疗法获批上市。

相比于血液肿瘤，CAR-T 在治疗实体瘤上面临的挑战更大也更多，如肿瘤相关抗原的多样性，导致 T 细胞难以识别肿瘤细胞的特异性抗原，加大了识别肿瘤的难度；因肿瘤组织缺少血管相关因子的表达，使 CAR-T 细胞通过血管迁移、浸润到肿瘤组织并不容易；肿瘤微环境中存在的免疫抑制性细胞，可通过在实体瘤中产生的生长因子、局部细胞因子、趋化因子，促进肿瘤组织生长、增殖等。因此，对于利用 CAR-T 细胞开发更多治疗疾病的方法，科学界以及产业界仍在积极探索当中。

科济药业是研发实体瘤 CAR-T 产品的明星企业，近日公司创始人、董事会主席、首席执行官兼首席科学官李宗海博士接受了生辉的专访，同时，他也从个人角度分享了对 CAR-T 未来发展的观点。

图 | 科济药业创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官李宗海（来源：受访者提供）

“全球研发进展最快的实体瘤 CAR-T 产品”

2022 年 3 月 3 日，科济药业控股有限公司（股票代码：2171.HK）（以下简称 “科济药业”）宣布中国国家药监局药品审评中心同意其靶向 Claudin18.2 蛋白的自体 CAR-T 细胞治疗候选产品 CT041 进入确证性 II 期临床试验，评估 CT041 治疗晚期胃癌 / 食管胃结合部腺癌的有效性和安全性。

20 天后，科济药业再发公告，宣布 CT041 确证性 II 期临床试验的首例患者已在北京大学肿瘤医院完成入组。据介绍，CT041 为全球首个且唯一一个进入到确证性 II 期临床试验的用于治疗实体瘤的 CAR-T 细胞候选产品。

事实上，CT041 此前已赢得多方权威认可：2020 年获得美国 FDA 授予其 “孤儿药” 资格，用于治疗胃癌 / 食管癌结合部腺癌；2021 年欧洲药品管理局（EMA）授予其 “孤儿药产品” 资格，用于治疗晚期胃癌；2021 年 EMA 授予其 “优先药物”（PRIME）资格；2022 年 FDA 授予该候选产品 “再生医学先进疗法”（RMAT）资格。多重 “殊荣” 认定加速了产品的研究进程，若此次确证性 II 期临床试验结果喜人，CT041 便有望提交新药上市申请，以最快的速度走向患者。

李宗海博士向生辉表示，“CT041 能在临床上取得良有前景的效果是多因素的结果，比如靶点的特异性，Claudin18.2 在胃癌、胰腺癌等肿瘤高表达，在正常组织中几乎只有胃正常组织有表达； CAR 结构的合理设计，比如所用抗体有较高亲和力和较好的稳定性。”

“在我们眼中是不分实体瘤还是血液瘤的”

李宗海是地道的中国生物医药科学家代表。1997 年，李宗海在湖南医科大学预防医学专业获得学士学位；2000 年，他于中南大学（原湖南医科大学）获得硕士学位；2005 年，他在复旦大学完成了博士研究学习，获得该校病原生物学博士学位。读博之前，李宗海曾在桂林华诺威基因药业有限公司担任项目经理，博士毕业后，他开始在上海市肿瘤研究所任职，同时担任上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室生物疗法研究组组长。

长期以来，具有治愈肿瘤潜力的创新药物或治疗手段一直是李宗海专注的研究方向，涉及肿瘤靶点研究、基因治疗、纳米材料、抗体药物和细胞治疗药物等。在过去多年的研究过程中，李宗海及其团队取得的主要成就包括对 EGFR 肽配体 GE11 的识别、开发增加 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的 CycloCAR®技术等。其中，在肿瘤靶点方面，全球首篇关于 Claudin18.2、GPC3 靶点的 CAR-T 研究论文均出自李宗海团队之手。

根据在肿瘤治疗靶点、细胞治疗等方面多年的研究积累，李宗海认为，CAR-T 或将成为最具治愈肿瘤能力的手段之一。因此，李宗海从 2010 年开始聚焦于 CAR-T 细胞治疗的深入研究，并向着将这一创新疗法用于治愈人体疾病的目标努力。

2014 年，李宗海创办科济药业，定位为一家专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新 CAR-T 细胞疗法生物制药公司。他进一步向生辉解释道，“其实，在我们眼里是不分血液瘤和实体瘤的，只要能给病人带来帮助，都是我们要做的事，希望我们的创新技术和产品能够改变患者的生存状况。”

具体而言，科济药业已公布的在研产品管线有 12 款，其中 8 款候选产品已进入临床研究阶段，包括靶向 BCMA、CD19 的血液肿瘤 CAR-T 细胞疗法，靶向 Claudin18.2、GPC3、EGFR/EGFRvIII 等靶点的实体瘤 CAR-T 细胞疗法，以及以 Claudin18.2 为靶点的单克隆抗体疗法。

图 | 科济药业产品管线（来源：公司官网）

为尽快推进公司 CAR-T 细胞疗法为患者所用，科济药业已建立起覆盖质粒生产、慢病毒载体生产、CAR-T 细胞产品制备全过程的生产制造能力，据介绍，其在上海搭建的 CAR-T 细胞产品制造平台预计每年可支持 2000 名患者的治疗；今年 2 月，公司位于美国北卡罗来纳州三角研究园（RTP）区域建设的海外 cGMP 生产工厂也正式启用，每年可以为 700 名患者提供服务，并将支持公司在北美和欧洲的临床研究和早期商业化。

开发三大创新技术平台，解决 CAR-T 细胞治疗难题

虽然 CAR-T 细胞在治疗人体疾病上的安全性和有效性已经得到证实，但在进一步提升药物安全性和治疗效果的同时降低产品制造成本，增加患者的可及性仍为整个行业亟需解决的问题。

科济药业官方介绍提到，为增强 CAR-T 细胞治疗实体瘤效果、解决同种异体 CAR-T 细胞治疗排异问题、改善 CAR-T 细胞的脱靶效应，公司正在开发一系列创新技术平台。

其中，“在提升实体瘤疗效上，我们开发了 CycloCAR® 技术，在第二代 CAR-T 之上增加了表达细胞因子 IL-7 和趋化因子 CCL21，IL-7 可以提升 CAR-T 细胞的增殖和存活率，解决 CAR-T 细胞在患者体内的生存问题；CCL21 可以增加 CAR-T 向肿瘤组织的侵入，同时调动淋巴细胞和树突状细胞聚集到肿瘤组织，以解决 CAR-T 细胞在侵入肿瘤组织上的挑战。”

李宗海表示，“我们知道，肿瘤靶点的表达并不是均一的，如果通过树突状细胞的参与来调动抗原递呈效果，是有可能在一定程度上解决抗原异质性问题的。”

另外，关于同种异体 CAR-T 细胞疗法，他向生辉介绍道，科济药业正在研发的 THANK-uCAR® 技术有望解决同种异体 CAR-T 细胞治疗面临的关键挑战 ——HVGR 问题。李宗海表示，同种异体 CAR-T 细胞治疗存在两大挑战，一个是 GVHD（移植物抗宿主病），另外一个是 HVGR（宿主抗移植物反应）。“GVHD 比较容易解决，目前来看敲掉 T 细胞受体后基本没有看到 GVHD 或出现可控的 GVHD 现象，临床上看比较安全。而直接影响同种异体 CAR-T 疗效的 HVGR 是目前存在的最大挑战。”

他提到，为了解决同种异体 CAR-T 细胞治疗的 HVGR 问题，科济药业提出 THANK-uCAR 技术，“通常来说，会通过敲掉 B2M 基因的方式来减少宿主 T 细胞的排异反应，但是 B2M 基因缺乏的同时，会导致同种异体 CAR-T 细胞丧失防止被 NK 细胞攻击的保护。对此，THANK-uCAR® 采取的方法是敲除 B2M 基因的同时，在同种异体 CAR-T 细胞表面装载一个能够识别 NK 细胞表面 NKG2A 蛋白的 CAR 作为反击 NK 细胞的工具，这样的组合设计应该可以起到对宿主 T 细胞和宿主 NK 细胞排异的双重保护，有望更好地解决 HVGR 问题。”

据介绍，目前科济药业已经将使用该技术的同种异体 CAR-T 候选产品（CT0590）推向临床，正在进行研究者发起的临床试验。

此外，对于 CAR-T 细胞治疗的精准靶向问题，李宗海提及，科济药业亦提出了相应的优化技术。“与目前已有的通过两个 CAR 识别抗原的思路不同，我们开发的 LADAR® 技术为只有在与触发抗原结合的时候才会触发相应 CAR 的表达。比如针对肝癌的 CAR 的靶抗原如果在正常胃组织表达，那么可以用肝特异性的蛋白作为触发抗原，这样相应的 CAR 只会在肝脏和肝癌表达，不会在正常胃组织表达，从而可以减免在靶脱瘤（On-target off-tumor）毒性。LADAR® 技术还可以用于调控细胞因子等治疗性蛋白在肿瘤局部表达，从而增加疗效且减少毒副作用。所以，它是一个强大的工具，不仅可望用于 CAR-T 治疗，也可以用于 NK 等细胞治疗领域；不仅可以用于肿瘤，也可以用于其它疾病领域。”

李宗海也提到，上述三大技术尚处于较为早期的研究阶段，有待临床的验证。

对于细胞疗法这一治疗手段，李宗海是坚定看好的，“细胞治疗未来的发展空间一定是非常广阔的，它能够解决一些传统技术无法解决的精准靶向等问题，并且不只是在肿瘤治疗上，对于自身免疫疾病等疾病的治疗也有巨大的潜力。”

同时他也强调，“对制药而言，有两点是最重要的，第一是能够治愈患者，第二患者要能够用得起。” 李宗海表示，现阶段科济药业将通过端对端生产及规模化效应进行研发成本的摊薄，而长远来看，还是要通过科学与技术的创新来解决 CAR-T 细胞疗法治愈患者以及患者可及性过程中面临的问题。“这是我们开发上述三大技术平台的原因，接下来我们也将从解决行业痛点、技术难题出发做更多的拓展尝试，希望给行业发展带来帮助，为治愈更多患者出一点力。”

参考资料：

• https: //doi.org/10.1093/jnci/djy134

• https://doi.org/10.1186/s13287-020-02128-1

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32816947/

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